药物递送系统的演变:1950至2020年及未来发展

发布时间:2022-08-18 09:11:16 来源:hq环球体育网页 作者:环球体育官网链接


  随着 Spansule® 缓释胶囊技术的出现,现代药物递送技术始于1952年,该技术可以在口服给药后12小时内通过初始即时剂量递送药物,然后逐渐释放剩余的药物。直到1980年代,口服和透皮制剂可以使小分子发挥长达24小时治疗持续时间,主导了药物递送领域和市场。1989年 Lupron Depot® 的推出让长效注射剂和植入剂的应用得以实现,将给药时间从几天延长到几个月,甚至几年。值得注意的是,新技术使肽和蛋白质药物得以长期递送,尽管仅限于肠胃外给药。1990年第一个PEG化蛋白质Adagen® 的推出标志着 PEG化的新时代,包括1995年的Doxil®(PEG 化脂质体中的阿霉素)、2014 年的 Movantik®(PEG化纳洛酮 - naloxegol)和2018年的Onpattro®(Patisiran -PEG 化脂质纳米颗粒中的siRNA)。药物-聚合物复合物也相继出现,例如1974年的 InFed®(铁-葡聚糖复合物注射液)和 2005 年的 Abraxane®(紫杉醇-白蛋白复合物)。2000年出现Mylotarg™(抗体药偶联物——)和Rapamune®(西罗莫司纳米晶体制剂)。2000年也标志着美国政府启动了国家纳米技术计划,世界其他地区也紧随其后。纳米药物方面的广泛研究工作,特别是设计用于在被肿瘤细胞摄取后从内体逃逸的制剂,加上PEG化技术,最终促使了用于2020年COVID-19疫苗递送的脂质纳米颗粒制剂的及时开发。

  虽然过去七十年药物输送技术的进步令人叹为观止,但它们只是技术的冰山一角,尚未用于批准的制剂,甚至还有待发现。随着预期寿命的不断增加,越来越多的人需要对各种疾病进行长期护理。为满足当前和未来未被满足的需求,我们需要创新的药物递送技术来克服由来已久的障碍,例如提高难溶性药物的水溶性、克服生物屏障以及开发更有效的长效制剂。从过去汲取的经验教训是开发未来应用到产品中的药物递送技术的宝贵资产。正如 COVID-19 疫苗的开发所展示的,应对不确定未来的不可预见的危机需要我们不断积累失败教训(作为学习经验)、知识和技术。我们比以往任何时候都迫切需要支持药物递送领域的多样化研究课题。

  术语“药物递送系统”是指药物制剂,例如片剂、胶囊、软膏和溶液。术语“控释药物递送系统”或“受控药物递送系统”是指具有随时间控制药物释放动力学的内置技术的制剂。控释药物递送系统不同于在没有任何控制的情况下立即释放大部分或所有负载药物的常规制剂。因此,常规制剂通常称为“速释”或IR制剂。术语“受控”还有另一层含义:随时间能保持血液中相对恒定(即相同)的药物浓度。然而,维持恒定的药物浓度是困难的,特别是对于口服控释制剂。药物递送技术的演变可以用不同的方式来描述,例如治疗方法和递送模式的类别。在这里,我们通过引入使用美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的产品的新技术来描述演变。图1描述了药物输送系统的里程碑式发展,这些发展塑造了受控药物递送系统的历史。虽然药物递送技术不断改进,但衡量制剂成功的最终衡量标准是通过 FDA 的批准证明其安全性和有效性,使患者能够从新技术中受益。如图1左侧所示,最初的开发基于口服和透皮制剂,所有这些都基于四种药物释放机制:扩散、溶解、渗透和离子交换控制的药物释放。在这四种机制中,溶解控制和扩散控制机制应用得最为广泛。调制给药,也称为自我调节给药,主要设计用于控制胰岛素的给药,但尚未实现。

  只要血液中的药物浓度保持在最大安全浓度 (Cmax) 以下和最小有效浓度 (Cmin) 以上,提供更长释放持续时间的制剂理论上与IR制剂具有同样效果。Cmax/Cmin比值被称为治疗指数。由于大多数药物的治疗指数足够大,即使消耗过量药物,也是安全的,因此血液中药物浓度的一定程度的波动通常会产生相同的功效。此外,控释药物递送系统可以最大限度地减少血浆浓度峰和谷的数量,从而最大限度地减少潜在的副作用和无效期。由于血液中的药物浓度不必保持恒定才能安全有效,因此开发了“持续”或“延长”释放系统的各种制剂。随着时间的推移,我们互换使用不同的术语,还使用了其他术语,例如“治疗系统”或“改良系统”。尽管如此,它们指的都是控释制剂,控释被称为药物的理想释放,即以零级或一级速率常数表示。根据FDA的规定,改良释放固体口服剂型是指延长释放和延迟/肠溶包衣制剂。美国药典 (USP) 使用术语“延长释放”和“改良释放”,它们对各自药物释放的要求在各自的专论中有详细说明(USP 724 和 1088)。如今,几乎所有的制剂都是为持续给药而制造的,因此,“给药系统”一词被用来代表所有类型的制剂。传统的片剂和胶囊剂型的区别在于它们被称为速释剂型。自1980年代后期以来,持续释放也意味着药物递送数月。因此,我们需要在药物递送技术及其典型给药途径的背景下去理解缓释的含义。

  Smith、Kline 和French实验室对Spansule® 12小时释放技术的引入开启了控释给药系统的曙光,该技术首先用于开发 Dexedrine®(递送右旋硫酸盐),随后是 Contac® 600(提供盐酸苯丙醇胺和马来酸氯苯那敏)。Spansule 技术基于通过限制进入胃肠道 (GI) 液体的涂层屏障来控制药物核心的溶出,从而实现溶出控制机制。它促进了利用不同释放机制的其他口服制剂的开发,例如扩散控制(例如递送毛果芸香碱的 Ocusert®)、渗透压控制(口服渗透 (OROS®) 制剂,例如递送苯丙醇胺的 Acutrim® 和递送哌醋甲酯的Concerta)和离子交换控制(如递送右美沙芬的Delsym®)。其中,溶出和扩散控制系统在FDA批准的制剂数量中占主导地位。基于渗透的产品只有大约20种,而基于离子交换机制的产品只有Delsym。由于离子交换机制不适合在高盐环境中持续释放,树脂颗粒也涂有扩散限制聚合物。扩散控制释放机制也用于开发各种透皮给药系统,例如 Transderm Scop®。在1950年代至1980年代期间我们开发和探索了其他控释机制,但大多数商品基于溶解和扩散控制机制以及两者的混合。Norplant是一根火柴棒大小的圆柱形管子,含有一种避孕剂,通过硅橡胶管可以释放5年。它于1990年获得FDA批准,比使用相同储层技术的其他制剂晚得多,仅仅是因为它必须有很长的临床试验期。虽然,它在2002年从美国市场上移除,主要是由于插入和移除问题以及缺乏管理植入物的经验。在前三十年中,我们开发了药物释放的数学模型以进一步推动药物递送领域的成熟发展。

  图1.通过引入FDA批准的药品,从 Spansule® 口服控释制剂到用于COVID-19疫苗递送的脂质纳米颗粒制剂,药物递送系统的发展。1950-1970年代的24小时释放口服控释制剂,随后是1990年代的24周注射长效制剂和2000年代的纳米药物。过去七十年取得的技术进步为未来几十年进一步开发新技术奠定了基础。

  以零级速率释放药物的能力吸引了许多科学家开发能够保持血液中药物浓度恒定的口服制剂。虽然,由于一些生理限制,制作这种口服制剂很困难。首先,当口服制剂从胃转移到肠道时,由于肠道下部的吸收能力降低,药物吸收通常会减少。随着时间的推移,从制剂中释放的药物量减少,通常会加剧这个问题。保持血液浓度恒定约16小时的唯一例子是从Acutrim®(一种OROS制剂)释放的苯丙醇胺盐酸。当制剂通过肠道时补偿减少的药物吸收需要随着时间的推移释放更多的药物,这比制造零级释放制剂要复杂得多。此外,我们没有必要在血液中保持恒定的药物浓度,因为大多数药物的治疗指数(最大安全药物浓度/最低有效药物浓度,或 Cmax/Cmin)足够大,足以在整个数量级不同的血液浓度范围内安全有效。

  另一项广泛的研究集中在开发调制的,也称为自我调节的递送制剂。这种类型的输送系统对于胰岛素递送至关重要,因为随着血液中葡萄糖浓度的波动。我们需要准时递送准确量的胰岛素。但迄今为止现有的受控技术仅限于以特定速率连续释放,而调制释放仍然遥不可及。对于胰岛素递送,例如制剂需要包含葡萄糖传感器、致动器和控制胰岛素释放的反馈系统。调制给药系统仍然是最复杂的技术问题。我们希望完全可植入的调制递送系统可以很快开发并实现商业化。

  一开始技术进步的关键点是控释制剂,几乎专门用于12或24小时给药的口服制剂,在某种程度上,还用于透皮制剂。对于口服制剂,体外药物释放曲线通常与体内药代动力学(PK) 曲线相关。因此,可以通过控制制剂参数来调整PK曲线。控释制剂开始递送更长的时间,从数周到数月不等。然而,体外药物释放动力学不再决定PK曲线周给药的制剂有很大不同。

  美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的第一个长效注射剂制剂是 Lupron Depot®,可递送1个月的醋酸亮丙瑞林。自1989年首次获批以来,PLGA微粒制剂通过调整丙交酯:乙交酯(L:G) 比率和聚合物的分子量,已将药物的给药时间扩展到长达6个月。继这种新的长效可注射制剂之后出现了可提供各种小分子、肽和蛋白质的其他系统。FDA批准的所有基于聚合物的可生物降解的长效注射制剂均基于 PLGA聚合物,因为它们一直非常安全。虽然其他可生物降解的聚合物可能提供更好的功能,如更好的控制药物释放和更高的载药量,但缺乏在 FDA 批准的产品中任何用途所需要的额外监管,例如证明聚合物的安全性和注射/植入后的去向这样的毒理学研究。

  控制数周和数月的药物释放动力学与控制一天的药物释放动力学显然不同。长达6个月的长效制剂需要大剂量,并且需要在其整个生命周期内控制药物释放。目前,微粒、原位形成植入物和固体植入物三种不同的制剂类型可以递送长达6个月的药物。微粒制剂最为常见,因为它们能够装载大量药物(总固体含量高达约 35%)、控制药物释放以及通过肌肉内或皮下注射给药。

  虽然已经使用PLGA聚合物开发了很多产品,但我们对PLGA聚合物的了解却很少。尽管PLGA制剂开发已超过三十年,如图2所示,目前市场上尚无FDA批准的长效注射制剂仿制药产品。造成这种情况的原因之一是没有对PLGA聚合物进行彻底的表征。为了批准仿制药,FDA需要考虑指定产品非活性成分在定性 (Q1) 和定量 (Q2) 方面是否与参考上市药物(RLD)相同。要确定使用的PLGA聚合物是否是相同的成分 (Q1) 和相同浓度的相同成分 (Q2),我们必须分析它们的 L:G 比、分子量和端基。当 RLD 使用不止一种 PLGA 类型或非常规 PLGA 聚合物,如支链 PLGA 而不是线性 PLGA时,问题会变得复杂。PLGA的全面特点为通过使用最佳 PLGA 优化药物装载和释放提供了更多好处。

  纳米晶体混悬剂是另一类长效可注射制剂,主要由疏水性药物、少量赋形剂或表面活性剂组成,使得其载药量非常高。高能研磨被广泛用作此类制剂的制备方法。此外,活性分子可以合成为前药,通常与长链脂肪酸一起,以进一步降低水溶性和/或溶解速率,并且需要酶促或水解裂解才能变得有活性。帕利哌酮棕榈酸酯 (InvegaSustenna®) 是利培酮的活性代谢物帕利哌酮棕榈酸酯的纳米晶体悬浮液。另一种固态机制是将药物配制成盐或与疏水抗衡离子/构象体的共晶体。Olanzapine pamoate (ZyprexaRelprevv®) 是奥氮平的纳米晶体盐制剂,以双羟萘酸作为平衡离子。虽然这些制剂具有非常高载药量的优势,但可能出现包括晶体多晶型的变化、悬浮液内的聚集和组织刺激的问题。

  聚乙二醇化是将聚乙二醇(PEG)连接到蛋白质分子上的过程,这样蛋白质在血液中的循环时间比对照组长,免疫原性反应显著降低。然而,随后对PEG化蛋白质和药物递送系统的研究表明,人体会产生针对PEG的抗体,从而导致血液清除率加快 (ABC)。如果重复给予PEG化制剂,则ABC现象是一个问题,因此,为更有效地使用PEG化,我们需要对其更好地理解。我们知道亲水性PEG分子在蛋白质表面摆动以减少网状内皮细胞的摄取、蛋白水解降解和免疫反应,从而提高治疗效果。PEG化还通过减少与靶位点的结合来降低蛋白质药物的生物活性,但更长时间的整体循环会提高治疗效果。PEG化的概念由罗格斯大学的弗兰克戴维斯教授在1970年代后期提出。PEG化的主要优点是它增加了血液循环时间,这个想法被用来改善脂质体的停留时间。第一个成功的 PEG 化脂质体制剂是1995年批准的Doxil®,显示其能增加肿瘤的摄取并降低毒性,特别是多柔比星的心脏毒性。

  图2. 美国FDA批准的可注射长效PLGA制剂。所有产品均基于微粒、原位成型植入物和固体植入制剂。

  在第一个长效PLGA注射剂 Lupron Depot® 获得批准后不久,第一个PEG化蛋白质的注射剂制剂(Adagen®,腺苷脱氨酶注射剂)于1990 年获得批准。图3显示了FDA批准的PEG化蛋白质药物的引入。在过去的30年中,已开发出约20种PEG化蛋白质制剂。PEG化干扰素-α2b 目前用于治疗 COVID-19。

  PEG化技术的意义不仅仅在于增加修饰蛋白质的循环时间,它在脂质体制剂中的应用,从1995年的 Doxil®(PEG化脂质体递送阿霉素)开始,是其他重要制剂的开端。在 Alec Bangham 在1964年首次观察到多层脂质结构之后,脂质体最初被称为 Bangosomes 或近晶中间相。这个名称后来改为脂质体,因为脂质结构是使用磷脂质形成的。Gregory Gregoriadis首次提出了脂质体作为药物输送系统的潜力。后来,脂质体也被用于将DNA递送至细胞。自从首次批准PEG化脂质体制剂Doxil® 以来,十几种脂质制剂已有进入临床应用。除脂质体外,含有PEG化脂质的脂质纳米颗粒在递送寡核苷酸方面也取得了成功,例如2018年的Onpattro®(PEG化脂质纳米颗粒中的siRNA)。PEG化技术的一个重要应用体是基于PEG化脂质纳米颗粒的mRNACOVID-19疫苗的的快速发展。Comiranty®(COVID-19 疫苗,辉瑞/BioNTech 的mRNA)于2021年8月获得FDA的批准。Covid-19 大流行极大地加速了脂质纳米颗粒的研究,其中新旧基于脂质的纳米颗粒可能对递送下一代 Covid-19 疫苗、新的mRNA 疫苗和如 CRISPR-Cas9基因编辑疗法至关重要。

  PEG化也已用于修饰小分子。2014年批准的Movantik®,是一种PEG化的α-纳洛醇衍生物 (naloxegol),可减少跨血脑屏障 (blood-brain barrier,BBB)的转运,以防止其对中枢神经系统的副作用。大多数药物需要递送以克服BBB,但这里使得阻止跨BBB的递送得到成功应用。

  图3. 过去二十年来PEG化药物的开发。PEG化在脂质体和脂质纳米颗粒制剂的开发中也很重要。

  2000年,美国政府推出了一项名为“国家纳米技术倡议”(theNational Nanotechnology Initiative, NNI) 的新倡议。它在药物发现和递送领域的应用被称为纳米医学。从一开始,纳米医学领域几乎完全专注于肿瘤靶向药物递送。尽管如此,结果仍不如预期,批准的新抗癌制剂数量很少。Mylotarg®、Doxil® 和Abraxane®(2005年批准的白蛋白-紫杉醇复合物)已成为纳米医学的代表。Doxil® 和 Abraxane® 的批准主要是基于减少的副作用,而不是药物的优越功效。减少副作用是制造更好产品的重要贡献。然而,该结果并不完全基于流行的、常被称为EPR(enhanced permeability and retention)效应的“增强渗透性和保留”理论,纳米医学应该具有用于肿瘤靶向药物递送,理论上会带来更有效且副作用降低的产品。

  虽然纳米药物的肿瘤靶向性尚未实现,但对各种形式的纳米制剂的研究已经产生了一些其他重要成果。首先,通过“纳米尺寸”,纳米制剂最终提高了难溶性药物的水溶性。纳米尺寸的药物晶体或纳米晶体可以足够快地增加难溶性药物的溶解动力学,以在溶解的药物被机体吸收时连续释放药物分子。因此,总体结果似乎是增加了水溶性。FDA批准的第一个纳米晶体制剂是2000年的Rapamune®。

  纳米医学研究的另一个重要进步是操纵脂质分子结构以更有效地逃离内体。我们意识到一旦纳米粒子被核内体包裹,限制进入细胞的其他亚细胞成分,设计从核内体逃逸是实现功效的第一步,因此在设计制剂时考虑到了这一点。其中一项成果是2018年FDA 批准、用于递送siRNA的Onpattro® 中脂质制剂。Onpattro包含一种可电离的阳离子脂质,该脂质针对RNA封装和细胞内递送进行了优化,并且含有调节纳米颗粒尺寸的PEG脂质。脂质分子和组装结构是开发通过脂质纳米颗粒递送的COVD-19 mRNA 的疫苗的关键(见下文)。

  复合物是通过如静电和/或疏水作用的非共价键结合在一起的单个分子的分子组合。因此,相关分子可以在环境条件发生变化时解离。药物复合物通常使用水溶性聚合物制成,例如1974年获得批准的InFed® 中使用的低分子量葡聚糖、1992 年获得批准的Dexferrum®以及在2005批准的Abraxane® 中的白蛋白。InFed 是一种低分子量(5000–7000Da)葡聚糖的铁络合物,已用于纠正缺铁。临床证明与低分子量葡聚糖复合的铁比与高分子量葡聚糖 (96000 Da) 复合的铁更安全。另一种广为人知的药物-聚合物复合物是 Abraxane®,它是内含有100mg紫杉醇,外包裹有900mg人白蛋白的纳米颗粒,用于治疗癌症。制备药物-聚合物复合物的主要优点是增加难溶性药物的水溶性。

  药物-聚合物偶联物是通过共价结合的药物分子的一种聚合物载体。载体聚合物由于其具有多个官能团的大分子结构,可以携带大量共价结合的药物分子。这个想法很有吸引力,因为它根据接头化学将靶向部分和显像剂以及其他有用的试剂以及许多药物分子结合到聚合物骨架或官能侧基团中。从那时起,许多药物-聚合物偶联物已在临床研究中进行了试验,但结果令人失望,添加靶向部分,例如配体或抗体,并不会增加靶向特性,因为分布主要受血液循环控制。配体-受体和抗原-抗体相互作用只有在它们成功到达靶位点后才会发生。在这里,药物-聚合物偶联物不包括PEG化药物,因为PEG化中使用的PEG链不具有所提出的药物-聚合物偶联物的聚合物载体的功能。单克隆抗体本身在药物开发中发挥了至关重要的作用。随后,抗体与药物偶联(Ab-药物偶联物,或 ADC)。第一个获批用于临床的抗体-药物偶联物是2009年的Mylotarg®(吉妥单抗)。N-乙酰基-γ-加利车霉素分子与 Mylotarg 中的CD33定向单克隆抗体共价连接。与CD33抗原结合导致加利车霉素部分的内化和水解释放,导致 DNA 损伤和细胞死亡。到2020年,FDA还批准了另外八种抗体-药物偶联物。

  尽管纳米医学领域在开发肿瘤靶向给药系统方面进展缓慢,但在此期间开发的技术一直推动着针对 COVID-19的mRNA疫苗的超速发展。从公布SARS-CoV-2基因序列到启动mRNA疫苗临床试验仅用了2个月。(见图4)

  截至2021年12月,已有9种疫苗获批全面使用,而FDA批准的前两种疫苗,辉瑞/BioNTech 和Moderna 疫苗,使用mRNA。mRNA非常不稳定,因此需要妥善的保护。保护之后必须有效地递送到细胞中并从内体中逃逸,才能有效地发挥疫苗作用。结果证明,PEG化脂质纳米颗粒正如其设计的一样进行工作。无论如何,这是制剂科学家的一项了不起的成就。这种功能性mRNA递送脂质纳米颗粒之所以取得快速发展,要得益于数十年来在递送基因药物(如siRNA、mRNA和质粒DNA)的复杂递送系统方面取得的长期发展。数十年研究活动的成果是在最初的纳米医学研究人员并不认为是他们主要目标的领域中获得的。

  虽然脂质纳米颗粒在 RNA 递送方面效果很好,但还需要进一步的发展,包括“内体逃逸”以实现胞质溶胶。可电离的脂质在内体中存在的酸性pH值下形成不稳定的非双层结构,最终导致内体逃逸。除了 PEG 化的最佳程度外,还引入了可电离脂质的概念,以形成可电离脂质纳米颗粒,以有效递送核酸。可电离的脂质在内体的酸性环境中形成阳离子,与阴离子脂质相互作用形成倒锥形,导致膜融合、内体破坏,并将截留的核酸释放到胞质溶胶中。

  图5总结了长达数十年的纳米医学研究对COVID-19疫苗的贡献。大多数纳米医学研究都集中在肿瘤靶向上。有两个因素对肿瘤靶向递送至关重要:PEG化以延长循环并提高纳米药物的稳定性,以及有效的内体逃逸以使药物在细胞质中释放。为了递送不稳定的RNA,开发了由PEG化脂质和可电离阳离子脂质组成的脂质纳米颗粒,以最大限度地提高所传递RNA的稳定性和内体逃逸。脂质纳米颗粒制剂成功用于开发 Onpattro®,这是FDA批准的第一个用于递送靶向转甲状腺素蛋白的siRNA的制剂。具有不同可电离阳离子脂质的脂质纳米颗粒制剂经过优化,可用于mRNA疫苗。

  自1984年确定HIV是导致艾滋病的原因以来,艾滋病疫苗的开发一直在进行。自1987年以来,已经完成了十几个HIV疫苗的临床试验,但没有一个成功。一些试验因安全问题而停止,而另一些试验截至 2021 年尚未证明对HIV有保护作用。可以理解,测试疫苗不能提供保护,因为HIV不是单一类型的病毒,而是由不同类型、组、亚型和毒株组成。然而,一些临床试验甚至表明疫苗会增加HIV感染的风险。风险增加这点被怀疑,因为对研究中使用的重组腺病毒5型载体的预先存在的免疫抑制了疫苗诱导的反应。仅在2021年,使用一种新的HIV免疫原(使用Alhydrogel® 明矾递送)获得了可喜的结果,该免疫原可引发与HIV保守区域结合的广泛中和抗体。

  最初,我们开发了DNA疫苗。它们设计和开发简单,制造快速直接,质量控制更好,并且具有热稳定性,并且在冻干形式相对于mRNA 疫苗中运输更简单。但实际问题是细胞摄取率低、需要进入细胞核以及反应效率低下。虽然RNA疫苗是有效的,但与热稳定性差的DNA相比,它们本质上是不稳定的,需要低于冰点的温度。2021年,Moderna开始了一项1期研究,以评估其HIV-1 mRNA 疫苗的安全性和免疫原性。即使存在制造和运输方面的问题,其功效也可能超过其他变量,从而使其具备新型递送工具、物流等机会,进而使这些制剂对发展中国家更可行。

  似乎2021年是未来mRNA疫苗的曙光。然而,mRNA疫苗和RNA疗法的成功在于使用已发展十多年的合适递送系统-脂质纳米粒制剂。Pfizer-BioNTech和Moderna脂质纳米颗粒的成分非常相似,其背后的故事可以揭示脂质纳米颗粒制剂科学如何与商业方面相结合以创建和递送(使用和运输)疫苗。

  自1986年HIV疫苗第一次临床试验以来,已经过去了三十多年。基于广泛中和抗体和mRNA的新方法非常成功,这一事实表明,范式变化和特定时期的普遍观点可能是错误的,再加上需要并行试验的不同疫苗概念。我们必须承认HIV疫苗的开发以及与此相关的任何新制剂都是复杂的;我们应该避免仅仅追随时代潮流的诱惑,因为资助机构和科学家都需要长期承诺。目前,mRNA必将成为未来十年的时尚,但只有时间才能证明目前基于mRNA的COVD-19疫苗的惊人成功是否会转化为更多的医学突破。考虑到疫苗和需要稳定递送治疗剂的疾病治疗之间的重大差异,人们预计未来一二十年内只有几种临床产品。

  尽管COVID-19大流行具有令人震惊的灾难性,但它也以前所未有的速度发挥了我们开发疫苗和新型抗病毒分子的最佳能力。这种速度可以应用于其他健康优先事项,例如癌症、抗生素耐药性细菌和慢性疾病。

  图5. 纳米医学在COVID-19疫苗快速开发中的贡献。为肿瘤靶向药物递送而开发的技术与使用可电离阳离子脂质的 siRNA递送相结合,引领COVID-19 mRNA疫苗的迅速发展。

  随着平均寿命的延长,慢性病患者需要花费更多的时间进行进一步长期治疗的。10种最常见的慢性病包括高血压、高胆固醇、关节炎、缺血性心脏病(或冠心病)、糖尿病、慢性肾病、心力衰竭、抑郁症、阿尔茨海默病和痴呆以及慢性阻塞性肺病。一天吃一次药可能不够方便,更别提一天吃几次了。对于很多终生要吃药的老人来说,一天一次,甚至一个月一次,可能都不够方便。

  表1显示了2010年美国和2015年与2020年全球最畅销的20种药物。大多数药物长期用于治疗慢性疾病。表 1 中的药物清单显示,生物制剂的数量在过去十年中显着增加。根据EvaluatePharma的报告,2010年生物制剂仅占100强产品的34%。其份额在2018年逐渐增加到53%,并在未来几年保持在50%左右。这清楚地表明,未来的药物将是小分子和生物制剂的等量混合物。目前,大多数生物制剂通过注射给药用于短期递送。我们有必要开发长效注射制剂,可以将药物递送数周和数月,以提高患者的便利性和依从性。

  靶向给药的概念需要澄清,因为它对不同学科的科学家有不同的含义。Paul Ehrlich 的魔术子弹(靶向药物)最初是指抗毒素或抗体具有选择性靶向细菌而不影响其他生物体。在这里,选择性靶向仅仅意味着“选择性杀死”细菌。抗体仍然分布在全身,但选择性地与靶标相互作用。我们用的大多数药物主要与靶标相互作用,但它们也与正常细胞相互作用,产生副作用。因此,魔术子弹的概念并不意味着抗体或药物分子只针对靶标。

  当前使用纳米药物进行靶向给药的概念已经演变成与最初的魔术子弹概念完全不同的东西。如今,如果纳米药比对照(通常是药物溶液)递送更多药物到靶向肿瘤,则使用术语“靶向药物递送”。所有的抗癌药物仍然对正常细胞有害,因此,在不影响正常细胞的情况下使用“靶向给药”的想法并不可行。此外,将药物或纳米颗粒递送至实体瘤还不够,因为药物必须通过肿瘤微环境扩散并进入肿瘤细胞才能发挥作用。因此,将药物递送至靶标部位不一定与功效相同。然而,使用纳米药进行靶向给药的概念已经深入到该领域,而且未来需要改变这一点,以制造真正的靶向给药系统。

  靶向药物递送在基因治疗中是必不可少的。如果特定基因进入非靶细胞,副作用肯定也会随之而来。在基因治疗的早期,甚至目前的临床基因治疗试验中,一些志愿者因失活的腺病毒载体意外运送到错误的地方而死亡,这些载体仍然可以刺激免疫反应。同样的问题在2021年仍然存在:患者在基因治疗试验期间死亡或患上癌症。虽然基因疗法和细胞疗法安全性和有效性将继续得到提高,但它们将面临小分子疗法的激烈竞争,小分子疗法总是更容易生产和递送。重要的是要记住Ehrlich的格言,即科学的成功需要四大G:“Geduld、Geschick、Glück、und Geld”(耐心、聪明、运气和金钱)。虽然 mRNA 疫苗的开发是以“曲速”进行的,但我们不一定要得出结论,所有疗法都将遵循同样的速度,并继续记住和练习四个G。

  对于药物递送科学家,生物屏障是一个麻烦。没有生物屏障,药物递送会容易得多。同时,我们都知道生物屏障对于保护我们免受有害物质的侵害至关重要。生物屏障可分为上皮屏障和内皮屏障。上皮屏障包括黏膜组织(例如角膜、鼻子、胃肠道和肺)和表皮。内皮屏障,例如血脑屏障,由内皮细胞膜、紧密连接、顶端表面糖被和基底膜组成。

  多年来,我们已经提出了各种方法来克服生物屏障,并且许多方法已经显示出可以增加药物的吸收。然而,更高的药物生物利用度伴随着巨大的代价。一旦生物屏障被破坏,不仅有益药物,而且所有病原体都会一起进入系统。迄今为止,还没有克服生物障碍的“安全”方法。我们有必要将小动物实验中克服生物障碍的潜力与临床应用区分开来,这需要明确证明其安全性和有效性。

  口服给药是最方便、应用最广泛的给药方式。口服药物递送具有制剂障碍,例如低水溶性和低稳定性,以及生物屏障,特别是短的胃肠道转运时间、低渗透/吸收和系统前清除率。开发生物药剂学分类系统是为了说明对药物生物利用度、水溶性和渗透性至关重要的两个关键药物特性。为了克服胃肠道运输时间短,制剂科学家开发了各种胃滞留制剂,包括浮动、粘膜粘附、可膨胀、高密度系统、超多孔水凝胶、磁性系统和可展开/可扩展设计。虽然,胃的生理差异,包括胃的pH值和运动性,可以在很大程度上影响吸收和停留时间,从而影响最终的药代动力学特征。尽管如此,真正的胃滞留系统仍有待开发。

  胃肠道旨在吸收小分子,如碳水化合物、氨基酸和脂溶性分子。所有口服给药的药物都是低分子量药物。通过口服给药肽和蛋白质药物一直是药物递送科学家的梦想,因为它的好处是不可估量的。我们已经测试了各种方法和装置来克服肽和蛋白质药物吸收不良的问题,但都仅处于研发阶段。

  口服药物递送的现实困难是肽和蛋白质药物的生物利用度非常低,以至于无论使用何种递送系统都不实用。当涉及到口服胰岛素时,困难变得无法克服。许多研究表明,胰岛素可以从胃肠道吸收并控制体内葡萄糖水平。这在老鼠身上可能是真的。但即便如此,也需要仔细剖析实验条件的细节。在给予胰岛素之前,小鼠处于禁食状态,其数量级高于人类使用的数量级。微针透皮递送系统也用于递送胰岛素,以观察血糖水平在数小时内的下降。请注意,胰岛素不是一种可以随时以任意浓度范围给药的药物。它必须在准确的时间以准确的量递送才能有效,并且它必须对血液中葡萄糖水平的波动作出反应。此外,在葡萄糖水平降低后,必须停止胰岛素释放。准时且及时递送准确剂量对于胰岛素递送显得至关重要,目前还没有药物递送系统可以满足这些要求。自我调节胰岛素输送系统的发展是药物递送的终极目标之一。

  口服给药一直是最首选的给药途径。然而,我们需要进一步了解对口服吸收重要的过程,例如个体差异、不同性别和年龄之间药物吸收的差异、胃潴留和制剂限制(水溶性差的药物和渗透性差的药物)。

  血脑屏障(The blood-brain barrier, BBB)一直是治疗中枢神经系统疾病的主要障碍。为了克服BBB,我们已经开发了各种药物递送系统,例如腺相关病毒载体、病毒模拟纳米颗粒、红细胞模拟纳米载体(红细胞膜包被的纳米载体)、基于细胞的递送纳米载体、细胞穿透肽连接纳米载体、细胞外囊泡、可注射水凝胶、紧密连接调节剂和免疫调节剂。虽然大多数已经在小动物模型中显示出疗效,但离临床应用还很遥远。令人鼓舞的是,紫杉醇曲瓦肽(ANG1005,紫杉醇与 Angiopep-2 的偶联物)的II期临床试验取得成功,其通过低密度脂蛋白受体相关蛋白实现有效穿过BBB。为了证明临床安全性和有效性,我们必须解决精确剂量、脱靶效应以及扩大生产问题。

  缺乏合适的BBB模型是导致阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、癫痫和缺血性中风等疾病制剂开发进展缓慢的另一个因素。缺乏合适的模型不仅限于向大脑递送药物,其他疾病模型,特别是癌症治疗也需要改进。药物还通过鼻内沉积和嗅觉和呼吸上皮吸收直接递送到大脑,从而减少全身暴露并提供更高的生物利用度。然而,这样的给药途径还需要更多的研究工作来揭示其真正的基本机制。大脑中的药物分布模式是未知的,因此很难使用仅在与特定大脑区域的特定受体结合后才有效的药物。

  慢性病是一种长期的健康状况,可能无法治愈。慢性疾病的例子有成瘾、阿尔茨海默病和痴呆、关节炎、哮喘、癌症、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、囊性纤维化、糖尿病、抑郁症、癫痫、心脏病、人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征 (HIV/AIDS) 、高血压、多发性硬化、帕金森病和肺结核。在美国,60%的成年人患有慢性病,40%的成年人患有两种或两种以上的疾病。治疗慢性疾病需要多年的持续医疗看护和干预。然而,即使在发达国家,对长期治疗的依从性平均为50%。坚持长期治疗需要的不仅仅是服用处方药。它还包括许多治疗行为,包括寻求医疗护理、开处方、适当服药和参加后续预约复查等。在这里,长效制剂无疑有助于提高患者的依从性和便利性,尤其是长效注射制剂,可提供数周和数月的每日剂量。

  自1989年推出第一个长效注射剂以来,只有大约 20 种药物被制成长效注射剂,有效期长达 6 个月。每个配方的持续时间将超过目前设定的6个月。尽管如此,长期给药还取决于每种药物的日剂量、药物稳定性和治疗指数。

  长效制剂还包括其他制剂,例如需要手术植入体内并移除的的装置,除非该制剂设计用于生物降解。如果药物释放多年,手术植入装置可能是必需的,但Norplant® 是一种可释放药物5年的避孕装置,由于无法移除,不得不从市场上退出。因此,使用可生物降解的聚合物优先用在这类不可降解的制剂。

  基础研究的魅力在于,这些成果可能不会立即得到应用,但它们可能为另一个领域的飞跃提供坚实的基础。开发新的制剂,即使只是为了获得研究经费而不是医疗需求,也可能成为挽救生命的制剂。然而,为了使这个过程更有成效,它需要改变。在过去的几十年里,现行的研究和资助体系一直在鼓励所谓的创新。然而,创新很难定义。准备一个看似高度创新的申请提案来说服审查小组是很常见的,即使真正的创新充其量只是微小的增量。此类提案通常伴随着发表在高影响力期刊上的文章(甚至根据不断扩大的开放获取期刊数量,文章数量过多),从而导致高影响力出版物和研究资助的恶性循环。在此过程中,很少有人关注解决现有医疗和制药问题。开发可以治疗现有疾病的制剂需要一个迭代过程来优化制剂的安全性和有效性。然而,这已被视为应由生物医学设备和制药公司处理的问题,而不是由国家资助机构处理。此外,获得上述资金更加困难,因为体内数据本质上是“必需的”以显示竞争力;这些进一步阻碍了新成立的实验室、可能无法使用设施的大学或无法获得研究试点资金的团体,甚至无法进行这些类型的初步研究。

  正如图1中对药物输送技术发展的简要回顾所强调的那样,在过去70年中,仅开发了十几种突破性的药物递送制剂。这说明开发用于临床的突破性技术是多么困难。每当一项新技术出现时,该领域往往会专注于那个特定的想法,而且大多数人都会沿着这条路走下去。这就是研究理念的多样性变得非常狭窄,并且该领域没有发展的地方。我们需要建立一个新的系统,鼓励研究的多样性和不同的观点,以及相应的资金分配。一个很好地说明当前问题的例子是“芯片上的器官”领域。在芯片上多层生长细胞绝不会使它们成为“器官”,但它在该领域占据主导地位,以至于研究资金和出版物必须使用这样的词才能具有竞争力。芯片上的人超越了芯片上的器官。这种完全不充分的术语仍然吸引了大量的研究资金,因此,其他人也适应了这样的废话。之所以会出现这种情况,是因为许多科学家,尤其是年轻科学家,都追随这一“热门”趋势,以免在未来不确定时被抛在后面。人体器官芯片研究很快就会过时,因为它就像在模拟器或电脑游戏上练习高尔夫,而不是在真正的高尔夫球场上练习。人类与人体器官芯片是如此不同。在展示新的体外“小工具”之前,必须了解人类和动物在药物吸收、分布、代谢和消除方面的差异。治疗疾病的进步不是因为少数花哨的术语和少数著名的科学家。个别新药制剂和生物医学技术是不同科学家、不同团队和学科以及现在许多公司的集体进步的结果。为了继续加快进展,我们需要检查当前的系统是否允许新想法的涌入或鼓励跟风研究。由于脂质纳米粒子似乎是当今的研究时尚,大多数研究将集中在类似的主题上。这可能会阻碍对新想法的试验。请记住,没有一种工具适合所有事情。即使是瑞士军刀也有其局限性。

  未来的事件是无法预测的,因为它们的发生不可预测。谁能预料到COVID-19会弄得世界瘫痪,脂质纳米粒子会成为智人的救星?尽管发生了致命的COVID-19大流行,我们仍然可以找到补救措施并继续我们的生活。未来是不确定的,我们需要通过扩展我们的给药技术来适应新环境,为不确定的未来做好准备。个别科学家需要独立思考和评估问题,而且通常要“跳出条条框框”。多样化的药物递送技术将使我们更容易、更快适应新问题。由于没有单一的制剂或技术足以应对所有疾病,因此投资于许多不同的技术将让我们可以即兴适应。

  我们需要诚实地接受该领域在特定时间专注于时尚的特定主题所犯的令人不安的诸多错误。当长达十年的投资没有奏效时,人们倾向于掩盖它们或强调许多出版物以将投资解释为成功。我们能做的最好的事情就是从错误中吸取教训。通常,与普遍理论不符的错误、不成功的设计或实验会对推进科学/技术产生最显著的影响。

  如图1所示,每一项技术进步都为一组复杂的问题提供了部分解决方案。PEG化技术一直适用于开发“足以提高疗效和安全性”的产品,并且持续、连续的进步将研发出能帮助患者活得更长更好的临床产品。改进过程没有先知,我们需要准备好多样化的技术来挑战任何可能从任何地方出现的意想不到的疾病的未来。科学进步将训练我们了解现有技术的可能或不可能。我们需要专注于我们所做的事情,更重要的是,我们可以在未来做些什么不同的事情。

  药物递送研究进展缓慢。通过与计算机行业取得的进展进行比较,我们可以很容易地看出其缓慢的程度(图6)。脂质体于1964年被发现,同年,基于具有1MB内存的集成电路的UNIVAC 1108计算机以566460美元的价格推出。快进到2021年,计算机内存增加了30000倍,价格降低了200倍,且尺寸小得多。另一方面,将脂质体转化为PEG化脂质体 Doxil® 需要30多年,而开发用于siRNA和mRNA递送的PEG化脂质纳米颗粒则需要50多年。由于临床研究需要时间来证明安全性和有效性,新药物递送制剂的引入必然是缓慢且昂贵的。另一方面,只要进行改进并能够大规模生产,就可以引入电子系统。新药物递送系统开发的缓慢主要是基于上述安全性和有效性研究,而这些研究并非线性依赖于技术改进。加速制剂开发的一种方法是更多地关注临床应用,而不只是微小的技术改进。

  药物递送研究的最终目标是开发能够以预定释放动力学和持续时间将药物递送至靶标部位的制剂。基础研究是必不可少的,但并非所有基础研究成果都带来患者使用的产品。展示特定药物输送技术的潜力与开发临床产品之间存在根本差异。几乎总是,将新技术转化为临床产品需要几十年的时间。确保它们在人体中的安全性和有效性以及扩大生产,这些需要多年的研究和开发。如果不考虑扩大生产规模,鉴定青霉素的抗菌活性不足以使我们免于感染。这就是为什么诺贝尔生理学或医学奖不仅授予给了Alexander Fleming 爵士,还联合授予给了Ernst B. Chain 和Howard W. Florey 爵士。

  用于寡核苷酸递送,尤其是mRNA递送的脂质纳米颗粒的研究预计将很快激增。这种密集的研究将为当前增加大量新信息。反过来,它将提供开发临床有价值的制剂所必需的关键信息。当mRNA成功作为 COVID-19的疫苗时,对mRNA的研究猛增。研究经费遵循当今最流行的研究课题。目前的资金状况不利于产品开发的研究,这可能需要改变。如果基础研究不能及时转化为临床产品,基础研究的升值势必会变慢,导致公众失去长期博弈的耐心。平心而论,基础研究的性质不同于将产品推向市场的性质。前者专注于寻找新的信息,而后者则主要专注于解决可能看起来并不宏大但非常重要的实际问题。COVID-19疫苗开发就是一个很好的例子。如果COVID-19不是在如此短的时间内传播到世界各地的生死攸关的疾病,那么其疫苗的开发可能需要更长的时间。当COVID-19开始时,针对寨卡病毒和癌症的 mRNA疫苗已经在人体研究中,基于mRNA的疫苗技术的稳健性和广泛用途使得COVID-19疫苗的快速生产成为可能。虽然大多数疾病似乎不像COVID-19那么紧迫,但每种疾病对其患者同样具有毁灭性。现在是药物递送科学家将每种疾病视为我们面临的最危险疾病的时候了。这种思维方式的微小变化将对研究重点产生重大影响,并使我们从产生纸上知识转向生活知识。

  为了探讨核酸药物和核酸疫苗领域研究趋势,寻求核酸药物递送、脱靶、毒性等难点问题解决方案,为科研工作者和研究机构搭建沟通平台,加深学术交流和产业化合作,推动核酸药物与疫苗的研发进程,2022核酸药物和疫苗创新峰会将改期定于4月23-24日在上海召开。组委会将力邀国际、国内著名专家、企业家、投资人做精彩报告,并邀请产业链上下游企业出席。

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